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FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICA. PDF Imprimir E-mail
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La identificación de los receptores para los distintos secretagogos en la célula parietal y sus mecanismos de acción han permitido el desarrollo de potentes fármacos inhibidores de la secreción ácida gástrica. Éstos incluyen antagonistas específicos de los receptores estimuladores de la secreción, agonistas de los receptores inhibidores e inhibidores de la enzima H+K+ATPasa. Los antagonistas selectivos de los receptores de la gastrina disponibles en la actualidad no han demostrado su utilidad clínica debido a su baja potencia.

1.  ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 DE LA HISTAMINA.
Son  sustancias obtenidas a través de modificaciones de la molécula de la histamina. El anillo imidazólico de la cimetidina se sustituye por un anillo furano en la ranitidina, mientras que la famotidina contiene un anillo tiazol, y la nizatidina presenta el anillo tiazólico de la famotidina y la cadena lateral de la ranitidina. Estos agentes se ligan de forma selectiva  y reversible a los receptores H2 de la histamina de la célula parietal. Este antagonismo competitivo inhibe la actividad de la adenilciclasa y, por consiguiente, la producción intracelular de AMP cíclico, inhibiendo la potente acción secretora de ácido de la histamina. Debido a la participación de la histamina en el efecto estimulador de la gastrina y de la acetilcolina, los antagonistas de los receptores H2 de la histamina inhiben también parcialmente la secreción ácida estimulada por estos secretagogos.

Los antagonistas de los receptores H2 de la histamina son bien absorbidos tras su administración oral, y sus niveles plasmáticos máximos se detectan al cabo de 1-3,5 h de su ingesta. La famotidina difiere de los restantes en que tiene una vida media más larga (4 h) y presenta un efecto antisecretor más prolongado. Se distribuyen ampliamente en todos los tejidos, cruzan la barrera hematoencefálica, atraviesan la placenta y son secretados por la leche. La cimetidina, la ranitidina y la famotidina son metabolizados por el hígado tras su administración oral. La nizatidina se caracteriza por su elevada biodisponibilidad (> 90%), debida a su menor metabolización hepática; por consiguiente, presenta una menor variabilidad en sus niveles plasmáticos tras su administración oral.
Todos son excretados fundamentalmente por la orina.

Numerosos estudios han demostrado que los distintos antagonistasde los receptores H2 de la histamina disponibles, a las dosis indicadas  en la tabla 2.18, son eficaces en el tratamiento de la úlcera péptica. Los antagonistas de los receptores H2 de la histamina son superiores al placebo en la cicatrización de la úlcera péptica, consiguiendo la cicatrización del 80-90% de las úlceras duodenales a las 6 semanas de tratamiento y del 75-85% de las úlceras gástricas a las 8 semanas.

La ranitidina (150 mg 2 veces al día) es eficaz en la prevención de las úlceras duodenales asociadas al tratamiento con AINE, pero no ofrece protección frente a las úlceras gástricas.

El tratamiento de mantenimiento con antagonistas de los receptores H2 de la histamina, a una dosis correspondiente a la mitad de la utilizada en el tratamiento de cicatrización, reduce significativamente las recidivas ulcerosas en comparación con el placebo. Los distintos antagonistas de los receptores H2 de la histamina analizados ofrecen una protección similar, reduciendo el porcentaje de recidivas a los 12 meses al 25%. La prevalencia de úlcera recidivante tras la supresión de este tratamiento es independiente del agente utilizado y de la duración del tratamiento de cicatrización.

Esta prevalencia es similar a la observada en pacientes tratados con placebo, lo que indica que el tratamiento con antagonistas de los receptores H2 de la histamina no modifica la historia natural de la enfermedad ulcerosa.

Se ha investigado ampliamente la seguridad de estos fármacos, los cuales, en general, son muy bien tolerados. Los síntomas gastrointestinales, en particular la diarrea (1%), las náuseas y los vómitos (0,8%), son las reacciones adversas más frecuentes. También están bien demostradas las manifestaciones del SNC, que incluyen confusión mental, mareos y cefalea. La edad avanzada y la insuficiencia renal o hepática pueden aumentar su incidencia. Muy raras veces aparecen ginecomastia e impotencia con la cimetidina en relación con un efecto antiandrogénico. La mayoría de estos casos se han descrito en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison tratados con dosis altas durante períodos prolongados. Otras reacciones infrecuentes incluyen nefritis intersticial, fiebre, trombopenia, anemia, leucopenia e hipertransaminasemia leve y asintomática. Estas manifestaciones son reversibles tras la supresión del medicamento. La cimetidina y, en menor grado, la ranitidina inhiben el sistema enzimático microsomal citocromo P450 interfiriendo, por tanto, el aclaramiento hepático de medicamentos metabolizados por esta vía. La mayoría de las interacciones farmacológicas originan cambios farmacocinéticos sin repercusión clínica alguna debido al amplio margen terapéutico de estos fármacos.

Esta interacción es relevante, debido a su estrecho margen terapéutico, en el caso de la difenilhidantoína, la teofilina, la warfarina y los antidepresivos tricíclicos. A efectos prácticos, sólo en estos casos sería aconsejable la monitorización de los niveles plasmáticos, en especial cuando se realicen cambios en la dosificación de alguno de estos fármacos. Excepto la famotidina, los antagonistas H2 inhiben la alcohol-deshidrogenasa gástrica y pueden aumentar la concentración sanguínea de alcohol tras la ingesta oral. En el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con antagonistas de los receptores H2 de la histamina no se ha señalado un aumento en la incidencia de efectos secundarios ni tampoco la aparición de efectos adversos diferentes.

2.  INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES.
La H+K+ATPasa es la enzima responsable del paso final de la secreción ácida por la célula parietal. La inhibición de la bomba de protones produce una potente inhibición de la secreción ácida, independientemente del estímulo. El omeprazol fue el primer fármaco clínicamente disponible de esta nueva clase de inhibidores de la secreción ácida gástrica. Otros fármacos de este grupo son el lansoprazol y el pantoprazol. El omeprazol, un bencimidazol sustituido, es una base débil que se concentra en la célula parietal y es activado en el medio ácido del canalículo secretor. Este metabolito activo es un inhibidor irreversible de la H+K+ATPasa y produce una potente y prolongada inhibición de la secreción ácida ante cualquier estímulo.

Debido a la inhibición enzimática irreversible, su efecto antisecretor persiste hasta que se sintetiza nueva enzima, proceso que requiere al menos 24 h. El omeprazol en una sola dosis diaria de 20 a 40 mg reduce notablemente la acidez gástrica. Estudios clínicos en un gran número de pacientes han demostrado su eficacia en la cicatrización de la úlcera duodenal y gástrica. Estudios comparativos con cimetidina o ranitidina indican que el omeprazol acelera la cicatrización de las úlceras. El porcentaje de cicatrización con omeprazol (20 mg/día) a las 2 semanas es significativamente superior al conseguido por los antagonistas H2. Estas diferencias son menores o no son significativas a las 4-8 semanas de tratamiento.

El omeprazol administrado en una sola dosis de 40 mg/día consigue la cicatrización de la mayoría de las úlceras refractarias al tratamiento con antagonistas H2. Asimismo, la dosis de 40 mg/día es superior a la ranitidina (150 mg/12 h) en la cicatrización de la úlcera gástrica asociada a AINE, a pesar de continuar el tratamiento antiinflamatorio.

La rápida cicatrización de la úlcera por el omeprazol no modifica la evolución de la enfermedad, y el porcentaje de recidivas tras la supresión del tratamiento es similar al de los antagonistas H2.

Los estudios de que disponemos hasta la actualidad revelan que con lansoprazol (30 mg/día) se obtienen unas tasas de cicatrización de úlceras gástricas o duodenales parecidas a las conseguidas con omeprazol.

En cuanto al tratamiento de mantenimiento una vez conseguidala cicatrización de la úlcera, estudios comparativos con placebo o c on antagonistas H2 han demostrado la eficacia del omeprazol en la prevención de las recidivas. La importancia de la hipergastrinemia como consecuencia de la profunda y prolongada inhibición de la secreción gástrica inducida por estos inhibidores ha sido motivo de intensa investigación.

Sin embargo, la hipergastrinemia inducida por el omeprazol en el hombre es similar a la producida por la vagotomía y permanece estable a largo plazo, a niveles muy inferiores a los descritos en la anemia perniciosa. En estudios de seguimiento a largo plazo no se han descrito por el momento alteraciones morfológicas de la mucosa gástrica en el hombre. El omeprazol también inhibe el citocromo P450 y puede interferir en la disponibilidad de fármacos metabolizados por este sistema, aunque la significación clínica de este efecto farmacocinético ha sido hasta el momento irrelevante.

3.  ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS.
Los anticolinérgicos eran los únicos fármacos antisecretores disponibles antes de la introducción clínica de los antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Los antagonistas muscarínicos bloquean el efecto directo de la acetilcolina sobre la célula parietal y reducen aproximadamente en un 30% la secreción ácida estimulada por los alimentos. Su utilidad es limitada debido a su baja potencia y a su elevada incidencia de efectos secundarios, que incluyen sequedad bucal, trastornos visuales, arritmias cardíacas, estreñimiento, retención urinaria y mareos. La pirenzepina es un antagonista relativamente selectivo de los receptores muscarínicos M1 que presenta un menor número de efectos secundarios. Su eficacia en la cicatrización de la úlcera duodenal es superior al placebo pero inferior a la de los antagonistas H2.

4.  AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA SOMATOSTATINA.
Los análogos sintéticos de la somatostatina son potentes inhibidores de la secreción ácida estimulada por distintos secretagogos.
La inhibición de la secreción ácida estimulada por la histamina está mediada por los receptores de la somatostatina acoplados a la adenilciclasa. La inhibición de la respuesta secretora inducida por la acetilcolina y la gastrina está mediada por receptores acoplados a otros mecanismos intracelulares, probablemente involucrados en la movilización del calcio. Su efecto antisecretor puede ser debido, por otra parte, a la inhibición de la liberación de gastrina por las células G del antro y de la liberación de histamina en el cuerpo gástrico. A pesar de su eficacia en el control de la secreción ácida gástrica, el principal inconveniente para la utilización clínica de estos análogos es la necesidad de administración parenteral.

 

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